Thời gian sống không tiến triển là gì? Nghiên cứu liên quan

Định nghĩa thời gian sống không tiến triển (PFS)

Thời gian sống không tiến triển (Progression-Free Survival – PFS) là khoảng thời gian từ lúc một bệnh nhân bắt đầu điều trị cho đến khi bệnh tiến triển hoặc bệnh nhân tử vong do bất kỳ nguyên nhân nào, tùy sự kiện nào đến trước. Đây là một chỉ số quan trọng được sử dụng rộng rãi trong các thử nghiệm lâm sàng, đặc biệt với các bệnh ung thư không thể điều trị triệt căn.

PFS phản ánh hiệu quả của một phác đồ điều trị trong việc kiểm soát bệnh, không nhất thiết kéo dài sự sống nhưng giúp làm chậm quá trình phát triển khối u. Nó thường được dùng như một tiêu chí chính (primary endpoint) trong các thử nghiệm thuốc mới, đặc biệt khi việc theo dõi Overall Survival (OS) mất nhiều thời gian.

Khái niệm PFS đặc biệt có giá trị trong ung thư học vì cung cấp dữ liệu lâm sàng sớm, giúp ra quyết định cấp phép hoặc mở rộng chỉ định sử dụng thuốc trước khi có dữ liệu về OS, vốn cần thời gian theo dõi dài hơn và dễ bị nhiễu bởi các điều trị sau đó.

Phân biệt PFS với các chỉ số sinh tồn khác

Thời gian sống không tiến triển thường bị nhầm lẫn với các chỉ số sinh tồn khác như Overall Survival (OS), Time to Progression (TTP), hoặc Disease-Free Survival (DFS). Mỗi chỉ số có một định nghĩa riêng, phù hợp với mục đích nghiên cứu và bối cảnh lâm sàng khác nhau.

Bảng so sánh đặc điểm các chỉ số:

Chỉ số	Điểm bắt đầu	Điểm kết thúc	Ứng dụng
PFS	Bắt đầu điều trị	Tiến triển hoặc tử vong	Điều trị bệnh tiến triển, giai đoạn cuối
OS	Bắt đầu điều trị	Tử vong do mọi nguyên nhân	Tiêu chuẩn vàng trong ung thư học
TTP	Bắt đầu điều trị	Tiến triển	Thử nghiệm loại trừ tử vong không liên quan
DFS	Đạt đáp ứng hoàn toàn	Tái phát hoặc tử vong	Sau điều trị triệt căn

PFS có tính ứng dụng linh hoạt hơn TTP vì tính đến cả tử vong do bất kỳ nguyên nhân nào. Tuy nhiên, OS vẫn là chỉ số có ý nghĩa lâm sàng lớn nhất nếu có thể thu thập đầy đủ và không bị ảnh hưởng bởi các can thiệp sau khi bệnh tiến triển.

Cách tính và biểu diễn thời gian sống không tiến triển

PFS được tính từ thời điểm khởi đầu điều trị (hoặc tham gia thử nghiệm) đến ngày đầu tiên phát hiện tiến triển bệnh (theo tiêu chí hình ảnh học hoặc lâm sàng) hoặc ngày tử vong. Nếu tại thời điểm phân tích, bệnh nhân vẫn sống mà không tiến triển, thì dữ liệu được xem là bị kiểm duyệt (censored).

PFS thường được ước lượng bằng phương pháp Kaplan–Meier, với đường cong biểu diễn tỷ lệ sống không tiến triển theo thời gian. Đường cong Kaplan–Meier có thể so sánh giữa hai nhóm bằng kiểm định log-rank hoặc phân tích hồi quy Cox.

Công thức Kaplan–Meier: $S(t) = \prod_{i: t_i \leq t} \left(1 - \frac{d_i}{n_i} \right)$ Trong đó:

• $t_i$: thời điểm xảy ra sự kiện
• $d_i$: số sự kiện tại thời điểm đó
• $n_i$: số bệnh nhân còn nguy cơ ngay trước $t_i$

Ví dụ biểu đồ Kaplan–Meier có thể cho thấy nhóm điều trị mới có PFS trung vị là 9 tháng, so với 5 tháng ở nhóm chứng. Đây là bằng chứng cho thấy hiệu quả điều trị rõ rệt trong việc kiểm soát bệnh tiến triển.

Vai trò của PFS trong đánh giá hiệu quả điều trị

PFS đóng vai trò trung tâm trong việc đánh giá nhanh hiệu quả của thuốc, đặc biệt với các liệu pháp điều trị đích, liệu pháp miễn dịch hoặc thuốc mới trong các bệnh ung thư tiến triển. Vì OS thường cần theo dõi nhiều năm và dễ bị ảnh hưởng bởi các phương pháp điều trị tiếp theo, PFS được sử dụng như tiêu chí thay thế (surrogate endpoint) để đánh giá bước đầu.

PFS đặc biệt hữu ích trong các tình huống:

• Khi OS chưa thể xác định do thời gian sống dài
• Khi phác đồ điều trị có tác động làm chậm tiến triển rõ rệt
• Khi cần phê duyệt nhanh thuốc mới (accelerated approval)

Tuy nhiên, một giới hạn của PFS là không phản ánh trực tiếp cải thiện về chất lượng sống hoặc triệu chứng. Do đó, trong nhiều thử nghiệm, PFS thường được báo cáo cùng với các chỉ số khác như thời gian đến khi triệu chứng xấu đi (TTD) hoặc các khảo sát chất lượng sống (QoL).

Hạn chế và các yếu tố gây nhiễu PFS

Mặc dù thời gian sống không tiến triển (PFS) là chỉ số phổ biến trong thử nghiệm lâm sàng ung thư, nó vẫn tồn tại nhiều hạn chế. Một trong những vấn đề lớn nhất là sự không đồng nhất trong đánh giá tiến triển giữa các nghiên cứu và giữa các trung tâm nghiên cứu khác nhau.

Các yếu tố gây nhiễu chính:

• Tiến triển được xác định chủ yếu qua hình ảnh học, nhưng việc chụp hình, tần suất đánh giá và tiêu chí tiến triển (như RECIST) có thể khác nhau giữa các nghiên cứu
• Tử vong do nguyên nhân không liên quan đến ung thư nhưng được tính chung với tiến triển, gây sai lệch kết quả PFS
• Ảnh hưởng từ thời điểm đánh giá định kỳ – ví dụ, tiến triển có thể xảy ra sau một mốc cụ thể nhưng bị ghi nhận trễ
• Thiếu mù đôi trong đánh giá tiến triển dẫn đến thiên kiến quan sát

Một số nghiên cứu dùng đánh giá tiến triển độc lập mù đôi (blinded independent central review – BICR) nhằm giảm sai lệch so với đánh giá của điều tra viên tại chỗ.

PFS trong các thử nghiệm lâm sàng thực tế

PFS là chỉ số chính trong nhiều thử nghiệm lâm sàng pha II và III về ung thư. Ví dụ, trong thử nghiệm KEYNOTE-189 ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ, nhóm sử dụng pembrolizumab kết hợp hóa trị có PFS trung vị là 8.8 tháng so với 4.9 tháng ở nhóm chỉ dùng hóa trị (NEJM 2018).

Một số thử nghiệm lâm sàng nổi bật sử dụng PFS làm tiêu chí chính:

• MONALEESA-7: PFS cải thiện đáng kể với ribociclib ở bệnh nhân ung thư vú giai đoạn tiến xa
• IMpower110: atezolizumab đơn trị kéo dài PFS trong ung thư phổi PD-L1 cao
• CheckMate-214: nivolumab + ipilimumab cải thiện PFS so với sunitinib trong ung thư thận

Những kết quả này thường được dùng để hỗ trợ cấp phép nhanh các thuốc mới, trong khi tiếp tục theo dõi dữ liệu về Overall Survival (OS).

Tương quan giữa PFS và OS

Mối tương quan giữa PFS và OS là một chủ đề tranh cãi trong nghiên cứu lâm sàng. Một số thử nghiệm cho thấy kéo dài PFS không luôn đồng nghĩa với tăng thời gian sống toàn bộ, đặc biệt khi có nhiều lựa chọn điều trị tiếp theo hoặc khi tỷ lệ tử vong không trực tiếp liên quan đến tiến triển bệnh.

Tuy nhiên, khi không có các yếu tố gây nhiễu lớn, PFS có thể là chỉ điểm thay thế hợp lý cho OS. Các phân tích gộp (meta-analysis) đã cho thấy trong một số ung thư như ung thư phổi, thận hoặc buồng trứng, PFS có tương quan trung bình đến cao với OS.

Một nghiên cứu đăng trên Journal of Clinical Oncology năm 2007 gợi ý rằng hệ số tương quan giữa PFS và OS dao động từ 0.6 đến 0.9, tùy loại ung thư và phác đồ điều trị.

Ý nghĩa với người bệnh và bác sĩ lâm sàng

Với bệnh nhân, thời gian sống không tiến triển giúp đặt ra kỳ vọng thực tế về thời gian mà bệnh sẽ được kiểm soát dưới tác dụng của điều trị. Đặc biệt trong bệnh lý mạn tính như ung thư di căn, việc trì hoãn tiến triển có thể mang lại cải thiện rõ rệt về chất lượng sống.

Với bác sĩ lâm sàng, PFS là công cụ hữu ích để đánh giá sớm hiệu quả điều trị và quyết định có nên tiếp tục, thay đổi hay ngừng một liệu pháp cụ thể. Việc theo dõi PFS định kỳ thông qua hình ảnh học và triệu chứng lâm sàng giúp tối ưu hóa kế hoạch điều trị.

Tuy nhiên, không nên chỉ dựa vào PFS mà bỏ qua các yếu tố như độc tính điều trị, phản ứng miễn dịch, biến đổi chất lượng sống hoặc nguy cơ lâu dài. Một liệu pháp kéo dài PFS nhưng gây độc tính nghiêm trọng có thể không phù hợp với tất cả bệnh nhân.

Xu hướng mới và ứng dụng tương lai

Công nghệ trí tuệ nhân tạo (AI) và học máy (machine learning) đang được áp dụng để xây dựng mô hình dự báo PFS cho từng bệnh nhân, dựa trên dữ liệu hình ảnh (radiomics), gen (genomics), biểu hiện protein và hồ sơ lâm sàng. Những công cụ này có thể giúp bác sĩ dự đoán chính xác hơn thời gian sống không tiến triển và điều chỉnh điều trị cá nhân hóa.

Ngoài ung thư, PFS đang được nghiên cứu như một chỉ số thay thế trong các bệnh tự miễn như lupus ban đỏ hệ thống, viêm mạch huyết thanh hoặc xơ cứng bì, nơi thời gian kiểm soát bệnh có ý nghĩa lâm sàng quan trọng.

Sự tích hợp của chỉ số PFS với các thước đo chất lượng sống (QoL) và thời gian đến khi suy giảm chức năng (TTD) sẽ mở rộng giá trị sử dụng của nó không chỉ trong nghiên cứu mà cả trong thực hành lâm sàng.

Tài liệu tham khảo

1. National Cancer Institute – PFS Definition
2. NEJM – KEYNOTE-189
3. ASCO – PFS as a surrogate for OS
4. Investigational New Drugs – Machine learning prediction of PFS
5. ESMO Clinical Benefit Scale